セラミドとその生理学的役割

セラミドは ワックス状脂質分子の一種です。セラミドは N-アセチルセラミドと脂肪酸で構成されています。セラミドは、脂質二重層の主要な脂質の 1 つであるスフィンゴミエリンを構成する脂質成分であるため、真核細胞の細胞膜に豊富に含まれています。細胞膜内のセラミドや他のスフィンゴ脂質は純粋に構造要素をサポートしているという以前の仮定に反して、セラミドはさまざまな細胞シグナル伝達に関与します。例には、細胞の分化、増殖、プログラム細胞死 (PCD) の制御が含まれます。セラミドという言葉は、ラテン語のセラ（ワックス）とアミドから来ています。セラミドは、新生児の皮膚を覆うワックス状またはチーズのような白い物質である胎脂の成分です。

セラミド合成経路

セラミド生成には 3 つの主な経路があります。まず、スフィンゴミエリナーゼ経路は、酵素を使用して細胞膜内のスフィンゴミエリンを分解し、セラミドを放出します。第 2 に、de novo 経路は、より複雑でない分子からセラミドを生成します。第 3 に、「サルベージ」経路では、スフィンゴシンに分解されたスフィンゴ脂質が再アシル化によって再利用され、セラミドを形成します。

スフィンゴミエリン加水分解:

スフィンゴミエリンの加水分解は、スフィンゴミエリナーゼによって触媒されます。スフィンゴミエリンは細胞の原形質膜に見られる 4 つの一般的なリン脂質の 1 つであるため、このセラミド生成方法の意味は、細胞膜がプログラムされた細胞死につながる細胞外シグナルの標的であるということです。電離放射線が特定の細胞でアポトーシスを誘導すると、放射線が細胞の活性化を引き起こすことが示されています。細胞膜のスフィンゴミエリナーゼに作用し、最終的にはセラミドを生成します。

生理学的役割 

病理学:

生理活性脂質として、セラミドは、アポトーシス、細胞成長停止、分化、細胞老化、細胞移動、接着などのさまざまな生理学的機能に関与しています。セラミドとその下流代謝産物の役割は、がん、神経変性、糖尿病、微生物の病因、肥満、炎症などの多くの病理学的状態にも関与していると考えられています。いくつかの異なるセラミドは主要心血管イベント（MACE）、すなわちC16:0、C18:0、C24:1の効果的な予測因子でしたが、C24:0は逆相関でした。C16～C18は肝臓に有害です。セラミドレベルは肝臓の炎症や酸化ストレスと正の相関があり、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の発症と進行はセラミドレベルの上昇と関連しています。飽和脂肪の食事摂取は、血清セラミドを増加させ、インスリン抵抗性を増加させることが示されています。最初の研究では筋肉のインスリン抵抗性の増加が示されましたが、その後の研究では、肝臓および脂肪組織のインスリン抵抗性の増加も示されています。セラミド合成を制限するか、セラミド分解を増加させる介入は、健康転帰を改善します（例、インスリン抵抗性の低下と脂肪肝疾患の軽減）。~!phoenix_var43_1!~

セラミドは合成されると、TLR4 受容体の飽和脂肪活性化により骨格筋のインスリン抵抗性を誘発します。不飽和脂肪にはそのような効果はありません。セラミドは、Akt/PKB シグナル伝達を阻害することにより、多くの組織でインスリン抵抗性を誘発します。セラミドは LDL コレステロールを凝集させ、LDL を動脈壁に滞留させ、アテローム性動脈硬化を引き起こします。セラミドはプロテインホスファターゼ 2 (PP2A) を活性化することにより内皮機能障害を引き起こします。ミトコンドリアでは、セラミドは電子輸送を阻害します。連鎖的に活性酸素種の生成を誘導します。

アポトーシス:

セラミドの最も研究されている役割の 1 つは、プロアポトーシス分子としての機能に関連しています。アポトーシス、つまり I 型プログラム細胞死は、正常な細胞の恒常性を維持するために重要であり、さまざまな形の細胞ストレスに対する重要な生理学的反応です。セラミドは、電離放射線、紫外線、TNF-α、化学療法などのさまざまなアポトーシス剤で細胞を処理した後に蓄積することがわかっています。これは、次のことを示唆しています。セラミドは、これらすべての薬剤の生物学的反応において役割を果たしています。セラミドは、がん細胞のアポトーシスを誘導する役割から「腫瘍抑制脂質」と呼ばれています。細胞死事象におけるセラミドの特定の役割をさらに明らかにするために、多くの研究が試みられており、セラミドがミトコンドリアの上流でのアポトーシスの誘導に役割を果たしていることを示唆する証拠もあります。この脂質がアポトーシスを調節する機構は依然として解明されていない。

肌：

角質層は表皮の最外層です。角質層は、「レンガとモルタル」のような脂質マトリックス内の最終分化して除核されたケラチノサイトで構成されています。コレステロールや遊離脂肪酸とともに、セラミドは蒸発による水分の損失を防ぐ不浸透性のバリアである脂質モルタルを形成します。一般的な経験則として、表皮の脂質マトリックスはセラミド（約 50 重量％）、コレステロール（約 25 重量％）、遊離脂肪酸（約 15 重量％）の等モル混合物で構成され、その中に少量のその他の脂質が含まれています。脂質バリアは微生物の侵入も防ぎます。