Ceramid und seine physiologischen Rollen

Ceramide sind eine Klasse wachsartiger Lipidmoleküle. Ceramide bestehen aus N-Acetylceramid und Fettsäuren. Ceramide sind in den Zellmembranen eukaryontischer Zellen reichlich vorhanden, da sie die Lipidkomponenten sind, aus denen Sphingomyelin besteht, eines der Hauptlipide in Lipiddoppelschichten. Im Gegensatz zu früheren Annahmen, dass Ceramide und andere Sphingolipide in Zellmembranen lediglich unterstützende Strukturelemente sind, können Ceramide dies sein beteiligt an einer Vielzahl zellulärer Signalübertragungen: Beispiele hierfür sind die Regulierung der Zelldifferenzierung, -proliferation und des programmierten Zelltods (PCD). Das Wort Ceramid kommt vom lateinischen cera (Wachs) und amide. Ceramide sind ein Bestandteil von Vernix, einer wachs- oder käseähnlichen weißen Substanz, die die Haut von Neugeborenen bedeckt.

Wege zur Ceramidsynthese

Es gibt drei Hauptwege für die Ceramidproduktion. Erstens verwendet der Sphingomyelinase-Weg ein Enzym, um Sphingomyelin in Zellmembranen abzubauen und Ceramid freizusetzen. Zweitens erzeugt ein De-novo-Weg Ceramide aus weniger komplexen Molekülen. Drittens werden im „Salvage“-Weg zu Sphingosin abgebaute Sphingolipide durch Reacylierung wiederverwendet, um Ceramide zu bilden.

Sphingomyelin-Hydrolyse :

Die Hydrolyse von Sphingomyelin wird durch Sphingomyelinase katalysiert. Da Sphingomyelin eines von vier häufigen Phospholipiden ist, die in der Plasmamembran von Zellen vorkommen, bedeutet diese Methode zur Erzeugung von Ceramiden, dass die Zellmembran das Ziel extrazellulärer Signale ist, die zum programmierten Zelltod führen. Es wurde gezeigt, dass, wenn ionisierende Strahlung in bestimmten Zellen Apoptose induziert, die Strahlung zur Aktivierung von führt Sphingomyelinase in der Zellmembran und schließlich zur Produktion von Ceramid.

Physiologische Rollen 

Pathologie :

Als bioaktives Lipid ist Ceramid an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt, darunter Apoptose, Zellwachstumshemmung, Differenzierung, Zellalterung, Zellmigration und Adhäsion. Es wird angenommen, dass Ceramide und ihre nachgeschalteten Metaboliten auch bei vielen pathologischen Erkrankungen eine Rolle spielen, darunter Krebs, Neurodegeneration, Diabetes, mikrobielle Pathogenese, Fettleibigkeit und Entzündungen. Mehrere verschiedene Ceramide waren wirksame Prädiktoren für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), nämlich C16:0, C18:0 und C24:1, obwohl C24:0 eine umgekehrte Beziehung aufwies Hepatozyten. Es hat sich gezeigt, dass die Aufnahme von gesättigten Fettsäuren über die Nahrung die Ceramide im Serum erhöht und die Insulinresistenz erhöht. Während die ersten Studien eine erhöhte Insulinresistenz im Muskel zeigten, zeigten spätere Studien auch eine erhöhte Insulinresistenz in der Leber und im Fettgewebe. Interventionen, die die Ceramidsynthese begrenzen oder den Ceramidabbau erhöhen, verbessern die gesundheitlichen Ergebnisse (z. B. verringern die Insulinresistenz und verringern die Fettlebererkrankung).~!phoenix_var43_1!~

Wenn Ceramide synthetisiert werden, induzieren sie eine Insulinresistenz im Skelettmuskel aufgrund der Aktivierung von TLR4-Rezeptoren durch gesättigte Fettsäuren. Ungesättigte Fette hatten keinen solchen Effekt. Ceramide induzieren in vielen Geweben eine Insulinresistenz, indem sie die Akt/PKB-Signalübertragung hemmen. Ceramide aggregieren LDL-Cholesterin, wodurch sich LDL in den Arterienwänden festsetzt, was zu Arteriosklerose führt. Ceramide verursachen eine endotheliale Dysfunktion, indem sie die Proteinphosphatase 2 (PP2A) aktivieren. In Mitochondrien hemmen Ceramide die Elektronentransportkette und induzieren die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies.

Apoptose:

Eine der am meisten untersuchten Rollen von Ceramiden hängt mit ihrer Funktion als proapoptotisches Molekül zusammen. Apoptose oder programmierter Zelltod vom Typ I ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der normalen zellulären Homöostase und eine wichtige physiologische Reaktion auf viele Formen von zellulärem Stress. Es wurde festgestellt, dass sich Ceramide nach der Behandlung von Zellen mit einer Vielzahl von apoptotischen Wirkstoffen, einschließlich ionisierender Strahlung, UV-Licht, TNF-α und Chemotherapeutika, ansammeln. Dies legt nahe, dass Ceramide eine Rolle spielen an den biologischen Reaktionen all dieser Arzneimittel beteiligt. Ceramide wurden wegen ihrer Rolle bei der Auslösung der Apoptose in Krebszellen als „Tumorsuppressorlipide“ bezeichnet. In einer Reihe von Studien wurde versucht, die spezifische Rolle von Ceramid bei Zelltodereignissen weiter zu klären, und einige Hinweise deuten darauf hin, dass Ceramid eine Rolle bei der Auslösung der Apoptose stromaufwärts der Mitochondrien spielt. Aufgrund widersprüchlicher und unterschiedlicher Studien zur Rolle von Ceramid bei der Apoptose wurde der Mechanismus jedoch durch Welches Lipid die Apoptose reguliert, bleibt unklar.

Haut :

Das Stratum corneum ist die äußerste Schicht der Epidermis. Es besteht aus endständig differenzierten und entkernten Keratinozyten in einer Lipidmatrix, wie „Ziegel und Mörtel“. Zusammen mit Cholesterin und freien Fettsäuren bilden Ceramide einen Lipidmörtel, eine undurchlässige Barriere, die den Wasserverlust durch Verdunstung verhindert. Als allgemeine Faustregel gilt, dass die Lipidmatrix der Epidermis aus einer äquimolaren Mischung von Ceramiden besteht (ca. 50 Gew.-%), Cholesterin (ca. 25 Gew.-%) und freie Fettsäuren (ca. 15 Gew.-%), darunter geringe Mengen anderer Lipide. Lipidbarrieren verhindern auch das Eindringen von Mikroben.